Química de Productos Naturales y Sintéticos Bioactivos

Síntesis de Fármacos y Compuestos Bioactivos

El grupo de Síntesis de Fármacos y Compuestos  Bioactivos, creado en el año 2004,  está dedicado al desarrollo de nuevas metodologías sintéticas y su aplicación a la obtención de compuestos de interés farmacológico y agrícola (Una Sola Salud).

Estos compuestos incluyen análogos de nucleósidos, péptidos y péptidomiméticos (ej. péptidos antimicrobianos e inhibidores de quórum), derivados fluorescentes de fármacos y sondas médicas, nanofármacos y agentes protectores para cosechas.

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Drug group
Presentación

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Desarrollo de procesos químicos más eficaces y con menor impacto ambiental

Se desarrollan  procesos secuenciales que acoplan varias reaccciones iónicas y radicalarias. No hace falta aislar los intermedios y se ahorran materiales, energía y tiempo, y se reducen los residuos a tratar. Estos procesos han servido para fabricar gran variedad de compuestos bioactivos, como análogos de carbohidratos y nucleótidos, amino ácidos no naturales, péptidos y peptidomiméticos, o sondas médicas. 

 

 

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Procesos en cadena

Un ejemplo de estas metodologías sería la modificación de carbohidratos, para obtener compuestos de interés farmacológico. Así, usando metodologías en cadena de escisión de carbohidratos-adición de nuevos grupos, se han preparado análogos de azúcares, de nucleósidos y nucleótidos (dioxanos, C-nucleósidos) citotóxicos/antimicrobianos. También se han modificado amino azúcares y algunos hidroxiamino ácidos para obtener azanucleósidos. Además, algunos de estos resultados han dado lugar a patentes licenciadas. 

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Modificación selectiva de amino ácidos y péptidos (site-selective peptide modification), para desarrollar fármacos y catalizadores peptídicos

La modificación selectiva de péptidos permite generar fácilemnte bibliotecas variadas de péptidos a partir de unos pocos sustratos de partida, y ahorrar tiempo y recursos en el proceso de descubrimiento de fármacos y catalizadores peptídicos. Nuestro grupo ha introducido “unidades modificables” que, una vez introducidas en los péptidos, pueden modificarse fácilmente sin afectar al resto de los residuos. Así se han obtenido una gran variedad de amino ácidos con cadenas no proteinogénicas, valiosos N-alquil amino ácidos, β- y γ-amino ácidos, amino fosfonatos, péptidos híbridos, etc. Estos métodos son versátiles y permiten obtener  “péptidos a la carta” de forma muy eficaz. Varios de los resultados se han patentado y han dado lugar a comunicaciones internacionales. 

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Modificación selectiva de péptidos
Preparación de péptidos antimicrobianos e inhibidores de quorum sensing

La OMS y la UE han reconocido el concepto de “Una Sola Salud”, según el cual la salud humana, animal, vegetal y ambiental están estrechamente relacionadas, y el impacto sobre una afecta a las demás. En las últimas décadas, el mal uso o abuso de antimicrobianos para la salud humana, la ganadería y la agricultura intensivas han favorecido la aparición de cepas microbianas que son resistentes a los fármacos y fitosanitarios conocidos, incluidos los de último recurso. Nuestra salud, así como la seguridad alimentaria, se encuentran amenazadas, y es esencial desarrollar nuevas estrategias para afrontar este problema. Recientemente se han desarrollado dos estrategias prometedoras: a) el uso de péptidos de defensa del huésped, que los animales y las plantas han utilizado durante millones de años, con muy baja inducción de resistencia debido a su modo de acción múltiple, y b) interferir la comunicación bacteriana de la que depende la virulencia, los ataques coordinados contra el huésped y la construcción de biopelículas protectoras de microbios. Con esta estrategia, los microbios no se eliminan y, por lo tanto, la presión evolutiva hacia las cepas resistentes se reduce considerablemente. 
Nuestro grupo está desarrollando péptidos antimicrobianos para biomedicina, ganadería y agricultura, y también compuestos con potencial acción inhibidora del quorum sensing. Varios de los resultados se han patentado y han dado lugar a comunicaciones internacionales.

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Antimicrobianos
Desarrollo de derivados fluorescentes de fármacos y sondas médicas

En colaboración con la ULL, se han desarrollado análogos fluorescentes del tamoxifeno, antitumoral muy usado para tratar el cáncer de mama, como sondas médicas  y  nuevos fármacos. Así, la sonda médica FLTX se comercializa a nivel internacional, y además es un excelente pigmento laser. Por otra parte, un derivado del tamoxifeno ha demostrado una potente acción farmacológica sin algunos de sus efectos secundarios más importantes. El grupo está desarrollando también derivados fluorescentes de otros fármacos y sondas médicas para imagen molecular.

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Tamoxifeno
Desarrollo de nanofármacos

En colaboración con varios grupos de Biotecnología y Nanotecnología, estamos preparando nanofármacos para su uso como antimicrobianos y antitumorales, desde fototerapia a nanoparticulas para el transporte selectivo de  antitumorales, antimicrobianos o sondas médicas. Las nanopartículas están decoradas con motivos de reconocimiento tumoral o de patógenos.

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Nanofarmacos

 

Desarrollo de agentes protectores para cosechas

En colaboración con dos grupos de Agrobiología del IPNA, estamos desarrollando compuestos protectores de cosechas contra fitopatógenos y contra estreses abióticos como la sequía y la salinidad. Algunos de estos compuestos ya han sido patentados y comercializados (licencia internacional). Desde noviembre del 2019 participamos en el Proyecto MAC-INTERREG APOGEO “Agricultura de Precisión para la Mejora de la Producción Vitícola en la Macaronesia”, liderado por la ULPGC y en el que participan universidades, entidades públicas y empresas de Canarias, Madeira y Azores. El Proyecto trata de la monitorización inteligente de cultivos usando drones equipados con cámaras multiespectrales. Estas cámaras permiten detectar enfermedades, deficiencias nutricionales, problemas de sequía o salinidad, etc en una etapa muy temprana, antes de que sean visibles a simple vista. Gracias a ello se pueden tratar también muy pronto, aumentando la eficacia del tratamiento y reduciendo la cantidad de compuestos necesarios. El CSIC se encargará de analizar las muestras y de desarrollar nuevos fitosanitarios, de alta eficacia y de menor impacto ambiental que los actuales.

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apogeo

Publicaciones destacadas

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Metal-Free, Site-Selective Peptide Modification

Metal-Free, Site-Selective Peptide Modification by Conversion of “Customizable” Units into β-Substituted Dehydroamino Acids

Our site-selective modification of serine or threonine units in peptides allows the generation of β-substituted dehydroamino acids, which increase peptide resistance to hydrolysis and may improve their biological properties. Both the terminal and internal positions can be modified, and different customizable units can be activated separately. Remarkably, high Z selectivity is achieved, even at internal positions. The conversion involves a one-pot oxidative radical scission/phosphorylation process by using the low-toxicity (diacetoxyiodo)benzene/iodine system as the scission reagent. The resulting α-amino phosphonates undergo a Horner-Wadsworth-Emmons reaction to produce the dehydroamino acid derivatives (in a Z/E ratio of usually >98:2) under mild and metal-free conditions.

Saavedra, Carlos Javier; Hernández, Dácil; Boto, Alicia

Chemistry-A European Journal 24(3): 599-607 (2018)
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Domino Process Achieves Site-Selective Peptide Modification

Domino Process Achieves Site-Selective Peptide Modification with High Optical Purity. Applications to Chain Diversification and Peptide Ligation

The development of peptide libraries by site-selective modification of a few parent peptides would save valuable time and materials in discovery processes but still is a difficult synthetic challenge. Herein, we introduce natural hydroxyproline as a convertible unit for the production of a variety of optically pure amino acids, including expensive N-alkyl amino acids, homoserine lactones, and Agl lactams, and to achieve the mild, efficient, and site-selective modification of peptides. A domino process is used to cleave the customizable Hyp unit under mild, metal-free conditions. Both terminal and internal positions can be modified, and similar customizable units can be differentiated. The resulting products possess two reactive chains which can be manipulated independently. The versatility and scope of this process is highlighted by its application to the ligation of two peptide chains, and the generation of peptides with several chains and peptides with conformational restrictions.

Romero Estudillo, Iván Omar; Boto, Alicia

Journal of Organic Chemistry 80(19): 9379-9391 (2015)
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Nucleoside analogues Synthesis and biological

Nucleoside analogues: Synthesis and biological properties of azanucleoside derivatives

The azanucleosides are nucleoside analogues where the furanose ring is replaced by a nitrogen‐containing ring or chain. Many azanucleosides are potent antiviral, anticancer and antimicrobial agents, or serve as valuable components of oligonucleotides with improved stability, binding or hybridization properties. Therefore, the development of new analogues is a very active area in medicinal and synthetic chemistry. Their synthesis and their interesting biological properties are discussed in this microreview.

Hernández, Dácil; Boto, Alicia

European Journal of Organic Chemistry 2014(11): 2201-2220 (2014)
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Unique SERM-like properties of the novel fluorescent tamoxifen

Unique SERM-like properties of the novel fluorescent tamoxifen derivative FLTX1

Tamoxifen is a selective estrogen receptor modulator extensively used on estrogen receptor-positive breast cancer treatment. However, clinical evidences demonstrate the increased incidence of undesirable side effects during chronic therapies, the most life threatening being uterine cancers. Some of these effects are related to tissue-dependent estrogenic actions of tamoxifen, but the exact mechanisms remain poorly understood. We have designed and synthesized a novel fluorescent tamoxifen derivative, FLTX1, and characterized its biological and pharmacological activities. Using confocal microscopy, we demonstrate that FLTX1 colocalizes with estrogen receptor α (ERα). Competition studies showed that FLTX1 binding was totally displaced by unlabeled tamoxifen and partially by estradiol, indicating the existence of non-ER-related triphenylethylene-binding sites. Ligand binding assays showed that FLTX1 exhibits similar affinity for ER than tamoxifen. FLTX1 exhibited antiestrogenic activity comparable to tamoxifen in MCF7 and T47D cells transfected with 3xERE-luciferase reporter. Interestingly, FLTX1 lacked the strong agonistic effect of tamoxifen on ERα-dependent transcriptional activity. Additionally, in vivo assays in mice revealed that unlike tamoxifen, FLTX1 was devoid of estrogenic uterotrophic effects, lacked of hyperplasic and hypertrophic effects, and failed to alter basal proliferating cell nuclear antigen immunoreactivity. In the rat uterine model of estrogenicity/antiestrogenicity, FLTX1 displayed antagonistic activity comparable to tamoxifen at lower doses, and only estrogenic uterotrophy at the highest dose. We conclude that the fluorescent derivative FLTX1 is not only a suitable probe for studies on the molecular pharmacology of tamoxifen, but also a potential therapeutic substitute to tamoxifen, endowed with potent antiestrogenic properties but devoid of uterine estrogenicity.

Marrero-Alonso, Jorge; Morales, Araceli; García Marrero, B.; Boto, Alicia; Marín, Raquel; Cury, Débora; Gómez, Tomás; Fernández-Pérez, Leandro; Lahoz Zamarro, Fernando; Díaz, Mario

European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 85(3): 898-910 (2013)
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Conformation and Chiral Effects

Conformation and Chiral Effects in α,β,α-Tripeptides

Short α,β,α-tripeptides comprising a central chiral trisubstituted β2,2,3*-amino acid residue form unusual γ-turns and δ-turns in CDCl3 and DMSO-d6 solutions but do not form β-turns. Thermal coefficients of backbone amide protons, 2D-NMR spectra, and molecular modeling revealed that these motifs were strongly dependent on the configuration (chiral effect) of the central β-amino acid residue within the triad. Accordingly, SSS tripeptides adopted an intraresidual γ-turn like (C6) arrangement in the central β-amino acid, whereas SRS diastereomers preferred an extended δ-turn (C9) conformation. A different SRS-stabilizing bias was observed in the crystal structures of the same compounds, which shared the extended δ-turn (C9) found in solution, but incorporated an additional extended β-turn (C11) to form an overlapped double turn motif.

Saavedra, Carlos J.; Boto, Alicia; Hernández, Rosendo; Miranda, José Ignacio; Aizpurua, Jesus M.

J. Org. Chem. 77(14): 5907-5913 ( 2012)
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Synthesis of α,γ-Peptide Hybrids by Selective

Synthesis of α,γ-peptide hybrids by selective conversion of glutamic acid units

The site-selective modification of small peptides at a glutamate residue allows the ready preparation of α,γ-hybrids. In this way, a single peptide can be transformed into a variety of hybrid derivatives. The process takes place under very mild conditions, and good global yields are obtained.

Saavedra, Carlos J.; Boto, Alicia; Hernández, Rosendo

Organic Letters 14(13): 3542-3545 (2012)

Colaboraciones

Carlos Javier Saavedra Fernández

Universidad de La Laguna

E-mail: csaavedr@ull.edu.es


Fernando Lobo Palacios 

Universidad de La Laguna

 

Otros grupos de investigación

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