Química de Productos Naturales y Sintéticos Bioactivos

Síntesis de Productos Naturales

El grupo de Síntesis de Productos Naturales (SIPN), uno de los más antiguos del IPNA-CSIC, busca el desarrollo de nuevas metodologías sintéticas basadas en el uso de la luz para la modificación selectiva de biomoléculas con el fin de obtener productos de interés.

Perfil del grupo Síntesis de Productos Naturales en Digital.CSIC.

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Síntesis de productos naturales
Presentación

Las líneas de investigación de nuestro grupo han evolucionado hasta centrarse en el campo de la metodología sintética, especialmente la química radicalaria. Así, se han estudiado ampliamente las reacciones de β-fragmentación (β-FRA) y transferencia intramolecular de hidrógeno (TIH) promovidas por radicales alcoxilo o amidilo, en presencia de reactivos de yodo hipervalente, como (diacetoxiyodo)benceno (DIB) o yodosilbenceno, y yodo con excelentes resultados, poniendo a punto una metodología, conocida como Reacción de Suárez, que caracteriza internacionalmente a nuestro grupo. Este protocolo implica la funcionalización regioselectiva de enlaces C-H de una manera altamente eficiente y sostenible.

Entre las aportaciones más novedosas e interesantes de las condiciones de Suárez destaca su aplicación a carbohidratos y esteroides con el fin de obtener una amplia batería de glicomiméticos y sintones quirales de difícil acceso por otras metodologías.

Actualmente, hemos extendido esta metodología a otro tipo de productos naturales enantiopuros accesibles y además, se estudian otros procesos bajo diversas condiciones de reacción, como en medio reductor, fotoquímicos u otras aplicaciones de los distintos sistemas redox de los halógenos, para la modificación quimioselectiva de moléculas orgánicas.

Aplicación geobiomimética de la reactividad del yodo en el campo de la Síntesis Orgánica

En esta línea de investigación, nuestros esfuerzos se centran en una mejor comprensión de los fascinantes sistemas redox de yodo en diferentes entornos fisicoquímicos. Una característica relevante observada de estos sistemas redox ha sido la dinamicidad con la que transcurren las interconversiones entre as diferentes especies transitorias de yodo implicadas en dichos procesos, llevándonos a plantear el concepto de Sistemas Redox Dinámicos de Yodo (DIRS).

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Fragmentación de radicales alcoxilo

La fragmentación radicalaria de carbohidratos1 es una línea de investigación desarrollada en nuestros laboratorios. En estudios previos2 realizados en nuestro grupo de trabajo, se ha encontrado que partiendo de carbohidratos (a) por β-fragmentación de radicales alcoxilo (FRA), generados por reacción del alcohol anomérico de carbohidratos con reactivos de yodo hipervalente (DIB) y en presencia de yodo, se obtienen yodoformiatos (b) con un átomo de carbono menos que el carbohidrato de partida.

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Sustitución cine intramolecular en sistemas conformacionalmente restringidos

Las reacciones de C-radicales con un grupo éster en posición contigua son de gran interés debido a su gran diversidad mecanística ya que pueden dar lugar entre otros a productos de migración. Estas reacciones implican la captura de un catión-radical intermedio con un nucleófilo, de manera ipso o cine según se adicione sobre el mismo o sobre el carbono contiguo a donde se genera el radical.Nuestro objetivo en esta línea es estudiar un mecanismo de sustitución cine intramolecular en sistemas de carbohidratos en los que se analizará la influencia de la estereoquímica del grupo saliente (GS) y de la conformación del sustrato en el resultado del proceso.

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Figura1

Procesos de Transferencia Intramolecular 1,8 en Sistemas Complejos de Carbohidratos

Los reacciones radicalarias de transferencia intramolecular de hidrógeno (TIH) que implican estados de transición de seis y siete miembros son muy frecuentes mientras que las que transcurren vía estados de transición superiores a siete miembros escasean. Recientemente, nuestro grupo ha sido pionero en describir un inusual proceso de 1,8-TIH en sistemas de (1→4)-O-disacáridos promovido por el radical 6-O-ilo y que transcurre vía un estado de transición de nueve miembros entre las dos unidades del disacárido.

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Reacciones Transferencia Intramolecular de Hidrógeno (TIH) promovidas por carbonilos fotoexcitados

Esta línea de investigación iniciada hace 10 años, se centra en el estudio de reacciones de TIH promovidas por carbonilos excitados fotoquímicamente.

Desarrollo de Nuevas Metodologías para la síntesis de inhibidores de glicosidasas y glicosiltransferasas y aplicación de la fotociclación de 1,2-dicetonas en el diseño de nuevos derivados polihidroxilados

Año:2019
Director del trabajo:

Dr. Antonio J. Herrera González y Prof. Ernesto Suárez López

Estudiante:

María Eugenia Rondón Rivas

Tipo:Tesis doctoral

Reacciones de Transferencia de Hidrógeno en Sistemas de Furanosas

Año:2019
Director del trabajo:

Dra. Ángeles Martín Hernández y Dra. Inés Pérez Martín

Estudiante:

Adrián Semidán Montes Alberto

Tipo:Máster y TFG

Transferencia de átomos de Hidrógeno promovida por excitación fotoquímica de 1,2-dicetonas

Año:2019
Director del trabajo:

Dra. Elisa Isabel de León Alonso y Prof. Ernesto Suárez López

Estudiante:

Dimitri Alexander Álvarez Dorta

Tipo:Tesis doctoral

Fragmentación radicalaria de alcoholes anoméricos de carbohidratos: Síntesis de Heterociclos Polihidroxilados y Evaluación de su Actividad Biológica

Año:2019
Director del trabajo:

Dra. Concepción González Martín y Prof. Ernesto Suárez López

Estudiante:

Andrés González Santana

Tipo:Tesis doctoral

Síntesis de Compuestos Organofosforados Altamente Funcionalizados, mediante Fragmentación de Radicales Alcoxilo Anóméricos de Carbohidratos. Aplicaciones Sintéticas

Año:2019
Director del trabajo:

Dra. María del Sol Rodríguez Morales y Prof. Ernesto Suárez López

Estudiante:

Daniel Hernández Guerra

Tipo:Tesis doctoral

Desarrollo de nuevas metodologías para la síntesis de azepanos

Año:2019
Director del trabajo:

Dra. Concepción González Martín y Prof. Cosme García Francisco

Estudiante:

Dionisio José Rodríguez Sosa

Tipo:Máster y TFG
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Gobierno de Canarias

Radicales Libres en la Síntesis de Nuevos Glicomiméticos con Potencial Actividad Terapeútica

Investigador principal:

Mª Ángeles Martín Hernández

Estado:

En Ejecución

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caja canarias

Preparación de Nuevas Estructuras de Ciclodextrinas para el Transporte de Fármacos

Investigador principal:

Mª Ángeles Martín Hernández

Estado:

Finalizado

Proyecto de investigación

Aplicaciones Sintéticas de los Procesos de Transferencia Intramolecular de Hidrógeno en Sistemas de Carbohidratos. Obtención de Nuevos Sintones Quirales

Investigador principal:

Mª Ángeles Martín Hernández

Estado:

Finalizado

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Gobierno de Canarias

Diseño de compuestos enantioméricamente puros utilizando nuevas metodologias basadas en C-, N-y O-radicales. Aplicación a la síntesis de sustancias con actividad biológica

Investigador principal:

Concepción González Martín

Estado:

Finalizado

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Gobierno de Canarias

Reacciones de Transferencia Intramolecular de Hidrógeno sobre Carbohidratos. Nuevas Metodologías para la Síntesis de Compuestos Potencialmente Bioactivos

Investigador principal:

Mª Ángeles Martín Hernández

Estado:

Finalizado

Publicaciones destacadas

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Reductive Radical Cascades

Reductive Radical Cascades Triggered by Alkoxyl Radicals in the β-Cyclodextrin Framework

The generation and fate of 2,3,6-icosa-O-methyl-β-cyclomaltoheptaos-6-O-yl radical under reductive conditions is described. Two radical cascade reactions are involved: the main one is triggered by a 1,8-HAT of the hydrogen at 5C. The radical can reach the anomeric hydrogen at 1C three sugar units ahead using a six-step sequence. The different hydrogen donor ability of the group 14 hydrides permits one to selectively stop the cascade at 5C, 2C, and 4C to obtain β-CD with a β-l-Idop unit, acyclic hepta-, and hexa-saccharide structures, respectively.

León, Elisa I.; Martín, Ángeles; Pérez-Martín, Inés; Suárez, Ernesto 

Organic Letters 20(11): 3385-3389 (2018)
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Chemoselective Intramolecular Functionalization

Chemoselective Intramolecular Functionalization of Methyl Groups in Nonconstrained Molecules Promoted by N-Iodosulfonamides

Mechanistic evidence observed in Hofmann–Löffler–Freytag-type reactions has been crucial to achieve the chemoselective functionalization of methyl groups under mild conditions. Radical-mediated methyl iodination and subsequent oxidative deiodination are the key steps in this functionalization, where iodine chemistry has a pivotal role on the formation of the C–N bond. The concepts of single hydrogen atom transfer (SHAT) and multiple hydrogen atom transfer (MHAT) are introduced to describe the observed chemoselectivity.

Paz, Nieves R.; Rodríguez Sosa, Dionisio; Valdés, Haydée; Marticorena, Ricardo; Melián, Daniel; Copano, Belén; González Martín, Concepción C.; Herrera, Antonio J.

Organic Letters 17(10): 2370-2373 (2015)
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Easy Access to Modified Cyclodextrins

Easy access to modified cyclodextrins by an intramolecular radical approach

A simple method to modify the primary face of cyclodextrins (CDs) is described. The 6I‐O‐yl radical of α‐, β‐, and γ‐CDs regioselectively abstracts the H5II, located in the adjacent D‐glucose unit, by an intramolecular 1,8‐hydrogen‐atom‐transfer reaction through a geometrically restricted nine‐membered transition state to give a stable 1,3,5‐trioxocane ring. The reaction has been extended to the 1,4‐diols of α‐ and β‐CD to give the corresponding bis(trioxocane)s. The C2‐symmetric bis(trioxocane) corresponding to the α‐CD is a stable crystalline solid whose structure was confirmed by X‐ray diffraction analysis. The calculated geometric parameters confirm that the primary face is severely distorted toward a narrower elliptical shape for this rim.

Álvarez-Dorta, Dimitri; León, Elisa I.; Kennedy, Alan R.; Martín, Ángeles; Pérez-Martín, Inés; Suárez, Ernesto

Angewandte Chemie International Edition 54(12): 3674-3678 (2015)
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Fragmentation of Carbohydrate Anomeric

Fragmentation of carbohydrate anomeric alkoxyl radicals: Synthesis of chiral polyhydroxylated β-iodo- and alkenylorganophosphorus(V) compounds

A direct approach to β‐iodophosphonates and β‐iodophosphine oxides from 2,3‐dideoxy‐3‐phosphoryl carbohydrate derivatives has been achieved by using the anomeric alkoxyl radical 1,2‐fragmentation protocol. The reaction has been conducted on carbohydrate derivatives under mild conditions with (diacetoxyiodo)benzene and molecular iodine. Subsequent dehydroiodination afforded the corresponding vinylphosphonates and vinylphosphine oxides.

Hernández-Guerra, Daniel; Rodríguez Morales, María S.; Suárez, Ernesto 

European Journal of Organic Chemistry 2014(23): 5033-5055 (2014)
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Sequential Norrish type II

Sequential Norrish type II photoelimination and intramolecular aldol cyclization of α-diketones: Synthesis of polyhydroxylated cyclopentitols by ring contraction of hexopyranose carbohydrate derivatives

The excitation of the innermost carbonyl of nono‐2,3‐diulose derivatives by irradiation with visible‐light initiates a sequential Norrish type II photoelimination and aldol cyclization process that finally gives polyfunctionalized cyclopentitols. The rearrangement has been confirmed by the isolation of stable acyclic photoenol intermediates that can be independently cyclized by a thermal 5‐(enolexo)‐exo‐trig uncatalyzed aldol reaction with high diastereoselectivity. In this last step, the large deuterium kinetic isotope effect found for the 1,5‐hydrogen atom transfer seems to indicate that the aldol reaction runs through a concerted pericyclic mechanism. Owing to the ready availability of pyranose sugars of various configurations, this protocol has been used to study the influence of pyranose ring‐substituents on the diastereoselectivity of the aldol cyclization reaction. In contrast with other pyranose ring contraction methodologies no transition‐metal reagents are needed and the sequential rearrangement occurs simply by using visible light and moderate heating (0 to 60 °C).

Álvarez‐Dorta, Dimitri; León, Elisa I.; Kennedy, Alan R.; Martín, Ángeles; Pérez-Martín, Inés; Riesco-Fagundo, Concepción; Suárez, Ernesto 

Chemistry - A European Journal 19(31): 10312-10333 (2013)
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Synthesis of Chiral β-Iodo

Synthesis of Chiral β-Iodo- and Vinylorganophosphorus(V) Compounds by Fragmentation of Carbohydrate Anomeric Alkoxyl Radicals

A new general methodology for the synthesis of chiral vinylphosphonate and vinylphosphine oxide carbohydrate derivatives has been developed using the anomeric alkoxyl radical fragmentation reaction as the key step. The synthetic sequence proceeded via β-iodophosphonate and β-iodophosphine oxide intermediates, which may be interesting synthons for the introduction of phosphorus into organic molecules. These vinylphosphonates could be easily transformed into 2-methylene-1-phosphapentofuranoses (3-methylene-1,2-oxaphospholanes) and β-aminophosphonates, isosteres of biologically active α-methylene-γ-lactones and β-amino acids, respectively.

Hernández-Guerra, Daniel; Rodríguez Morales, María S.; Suárez, Ernesto

Organic Letters 15(2): 250-253 (2013)

Otros grupos de investigación

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