Química de Productos Naturales y Sintéticos Bioactivos

Síntesis de Productos Naturales

El grupo de Síntesis de Productos Naturales (SIPN), uno de los más antiguos del IPNA-CSIC, busca el desarrollo de nuevas metodologías sintéticas basadas en el uso de la luz para la modificación selectiva de biomoléculas con el fin de obtener productos de interés.

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Síntesis de productos naturales
Presentación

Las líneas de investigación de nuestro grupo han evolucionado hasta centrarse en el campo de la metodología sintética, especialmente la química radicalaria. Así, se han estudiado ampliamente las reacciones de β-fragmentación (β-FRA) y transferencia intramolecular de hidrógeno (TIH) promovidas por radicales alcoxilo o amidilo, en presencia de reactivos de yodo hipervalente, como (diacetoxiyodo)benceno (DIB) o yodosilbenceno, y yodo con excelentes resultados, poniendo a punto una metodología, conocida como Reacción de Suárez, que caracteriza internacionalmente a nuestro grupo. Este protocolo implica la funcionalización regioselectiva de enlaces C-H de una manera altamente eficiente y sostenible.

Entre las aportaciones más novedosas e interesantes de las condiciones de Suárez destaca su aplicación a carbohidratos y esteroides con el fin de obtener una amplia batería de glicomiméticos y sintones quirales de difícil acceso por otras metodologías.

Actualmente, hemos extendido esta metodología a otro tipo de productos naturales enantiopuros accesibles y además, se estudian otros procesos bajo diversas condiciones de reacción, como en medio reductor, fotoquímicos u otras aplicaciones de los distintos sistemas redox de los halógenos, para la modificación quimioselectiva de moléculas orgánicas.

Reacciones Transferencia Intramolecular de Hidrógeno (TIH) promovidas por carbonilos fotoexcitados

 

Esta línea de investigación iniciada hace 10 años, se centra en el estudio de reacciones de TIH promovidas por carbonilos excitados fotoquímicamente. Dentro de este tipo de reacciones las de 1,2-dicetonas constituyen un caso singular ya que no sólo transcurren bajo irradiación ultravioleta, sino también con luz visible.

Como resultado de nuestras investigaciones hemos desarrollado dos nuevas metodologías sintéticas que se basan en reacciones fotoquímicas de sistemas 1,2-dicetónicos en carbohidratos, promovidas simplemente por irradiación con luz visible.

La fotociclación Norrish-Yang de dec-2,3-diulosas, promovida por el grupo carbonilo externo (en rojo), seguida de la ruptura oxidativa del espirociclo obtenido permite la síntesis estereocontrolada de C-cetósidos útiles como sintones quirales.

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Por otra parte, mediante un proceso secuencial de fotoeliminación Norrish II-ciclación aldólica, desencadenado por el grupo carbonilo interno (en azul), se lleva a cabo la contracción del anillo de seis miembros de non-2,3-diulosas. Se obtienen así ciclopentitoles trans dialquilados, que son glicomiméticos de gran interés por su posible actividad como inhibidores de glicosidasas.

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Las reacciones de contracción del anillo de azúcares hexopiranosa proporcionan en un único proceso sintético ciclopentanos polifuncionalizados enantioméricamente puros y constituyen una aproximación biomimética muy eficaz a la síntesis de ciclopentanoides naturales. Con nuestra metodología resultan particularmente accesibles las subunidades ciclopentánicas de trehazolina, calditol y bacteriohopanoides.

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Actualmente continuamos trabajando en los aspectos mecanísticos de estos procesos así como en la ampliación de este estudio hacia otros sistemas 1,2-dicarbonílicos.

Investigador Responsable: Dra. Elisa I. León 

Procesos de Transferencia Intramolecular 1,8 en Sistemas Complejos de Carbohidratos

 

Los reacciones radicalarias de transferencia intramolecular de hidrógeno (TIH) que implican estados de transición de seis y siete miembros son muy frecuentes mientras que las que transcurren vía estados de transición superiores a siete miembros escasean. Recientemente, nuestro grupo ha sido pionero en describir un inusual proceso de 1,8-TIH en sistemas de (1→4)-O-disacáridos promovido por el radical 6-O-ilo y que transcurre vía un estado de transición de nueve miembros entre las dos unidades del disacárido.

b.Figura1
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La regioselectividad de este proceso es muy dependiente de la estereoquímica de los cuatro centros quirales implicados (C5, C4, C1’ y C5’). Así se ha establecido que cuando el anillo de trioxocano se puede formar en una conformación estable de bote-silla, la abstracción tiene lugar preferentemente sobre el carbono 5’ (1,8-TIH), tal y como sucede en la b-maltosa. Además, cuando la generación de este radical 6-O-ilo se realiza bajo condiciones reductivas se puede transformar selectivamente uno de los monosacáridos de la serie D a la L pasando del sistema a D-Glcp-(1→4)-D-Glcp al bL-Idop-(1→4)-D-Glcp, un interesante fragmento similar al que está presente en la heparina y sulfato de heparano, unos glicosilaminoglicanos relacionados con numerosas funciones metabólicas.

Actualmente, nuestro objetivo en esta línea de investigación es diseñar nuevas estructuras de ciclodextrinas (CDs), unos oligosacáridos cíclicos naturales compuestos por unidades de glucopiranosilo en conformaciones 4C1 unidas de manera muy similar a la b-maltosa (enlaces a-1,4-glicosídicos) y que presentan un alto potencial debido a su capacidad de inclusión con una gran variedad de moléculas.

El acceso a estas nuevas estructuras de CDs se realiza vía los protocolos radicalarios establecidos en nuestro grupo de 1,8-TIH que permiten la funcionalización remota desde una unidad a otra, transformaciones difíciles de obtener por métodos convencionales. Se usan como sustratos precursores las tres CDs más comunes y se aplican las condiciones puestas a punto en nuestro laboratorio: una oxidativa para generar anillos de trioxocano a partir de los grupos hidroxilos primarios y otra reductiva que modifica la unidad de D-glucosa a L-idosa y origina, por tanto, una inversión en la conformación de silla.

b.Figura2
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En ambos casos, se esperan estructuras de CDs con deformaciones notables en la cavidad y en consecuencia, diferencias de selectividad al encapsular moléculas.

Investigador Responsable: Dra. Ángeles Martín Hernández 

Sustitución cine intramolecular en sistemas conformacionalmente restringidos

 

Las reacciones de C-radicales con un grupo éster en posición contigua son de gran interés debido a su gran diversidad mecanística ya que pueden dar lugar entre otros a productos de migración (Esquema 1). Estas reacciones implican la captura de un catión-radical intermedio con un nucleófilo, de manera ipso o cine según se adicione sobre el mismo o sobre el carbono contiguo a donde se genera el radical.

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Nuestro objetivo en esta línea es estudiar un mecanismo de sustitución cine intramolecular en sistemas de carbohidratos en los que se analizará la influencia de la estereoquímica del grupo saliente (GS) y de la conformación del sustrato en el resultado del proceso.

En este mecanismo, la generación inicial del C-radical se realizará mediante un proceso de Transferencia Intramolecular de Hidrógeno (TIH) promovida por un radical alcoxilo originado bajo condiciones habituales empleadas en el grupo.

Si R1 es un buen GS y su estereoquímica es la adecuada se espera favorecer un proceso de sustitución cine para generar anhidroazúcares desoxigenados en la posición 4.

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O espiroacetales desoxigenados en C2.

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Estas subnunidades se encuentran presentes en numerosos productos naturales bioactivos.

Esta línea de investigación también se extiende a sistemas de furanosas donde las posiciones axiales y ecuatoriales no están bien definidas y existe mayor interconversión entre las conformaciones.

Cabe destacar el interés que pudiera despertar este estudio, especialmente en intermedios de tipo b-fosfatoxialquilo, pues podría esclarecer el mecanismo de acción de radicales furanosilo análogos implicados en la escisión de la cadena de ADN y ARN. Si estas lesiones en la cadena nucleica no se reparan pueden derivar en mutagénesis, carcinogénesis, envejecimiento, enfermedades hereditarias y muerte celular.

Investigador Responsable: Dra. Inés Pérez Martín 

Fragmentación de radicales alcoxilo

 

La fragmentación radicalaria de carbohidratos1 es una línea de investigación desarrollada en nuestros laboratorios. En estudios previos2 realizados en nuestro grupo de trabajo, se ha encontrado que partiendo de carbohidratos (a) por β-fragmentación de radicales alcoxilo (FRA), generados por reacción del alcohol anomérico de carbohidratos con reactivos de yodo hipervalente (DIB) y en presencia de yodo, se obtienen yodoformiatos (b) con un átomo de carbono menos que el carbohidrato de partida.

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Utilizando esta metodología como paso clave se han preparado sintones quirales versátiles como yodo azidas, yodo sulfonas, yodo fosfonatos y yodo óxido de fosfinas. La deshidroyodación posterior de los mismos da lugar a los derivados vinílicos.

Síntesis de 1-Fosfa-Azúcares mediante FRA de Carbohidratos

Los 1-Fosfa-azúcares son análogos en los que se ha sustituido el átomo de carbono anomérico por un átomo de fósforo pentavalente.

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Estos compuestos tienen interés sintético debido a su potencial actividad como inhibidores de glicosidasas y agentes anticancerígenos. Ya que existen pocas síntesis de los mismos nos proponemos obtenerlos utilizando como etapa clave la reacción de β-fragmentación radicalaria de carbohidratos. Por lo que usando estrategias cortas y sencillas se sintetizarían fostones, fostines y 2,2-difluoro-1-fosfa-azúcares.

Suárez, E.; Rodríguez, M. S. en Radicals in Organic Synthesis; Renaud, P.; Sibi, M. P., Eds.; Wiley–VCH: Weinheim, 2001; Vol. 2, pag. 440. a) Hernández-Guerra, D.; Rodríguez, M. S.; Suárez, E. Eur. J. Org. Chem. 2014, 5033. b) Hernández-Guerra, D.; Rodríguez, M. S.; Suárez, E. Org. Lett. 2013, 15, 250. c) Alonso Cruz, C. R.; Kennedy, A. R.; Rodríguez, M. S.; Suárez, E. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7207. d) Alonso-Cruz, C. R.; León, E. I.; Ortiz-López, J.; Rodríguez, M. S.; Suárez, E. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5265.

 

Investigadora Responsable: Dra. María del Sol Rodríguez Morales 

Aplicación geobiomimética de la reactividad del yodo en el campo de la Síntesis Orgánica

 

El yodo es un elemento escaso en la Tierra (13,6 ppb en peso), el cual se encuentra, principalmente, en sus tres estados de oxidación más estables: yoduro (-1), yodato (+5) y periodato (+7). Sin embargo, la química del yodo es sorprendentemente relevante en procesos biológicos, geofísicos, atmosféricos o químicos fundamentales y aún más notable es el hecho de que los estados de oxidación altamente inestables [I(0), I(+1) y I (+3)] son los responsables de estos fenómenos a pesar de su aparente insignificante presencia en la naturaleza. Esa fenómeno podría explicarse teniendo en cuenta que el yodo está contribuyendo principalmente a muchos de estos procesos naturales de manera catalítica en lugar de estequiométrica. Además, también es notable los pocos ejemplos de productos naturales documentados que contienen yodo, entre los cuales predominan los pequeños yodoalcanos y polihaloalcanos que pertenecen al grupo de los compuestos orgánicos halogenados volátiles (VHOC). Estos VHOC son liberados por organismos marinos a la atmósfera y, a su vez, funcionan como transportadores y recicladores de yodo (especies transitorias).

Además, el yodo se considera un oligoelemento esencial para la vida en animales superiores y especialmente relevante en humanos, donde su deficiencia generalmente conduce a trastornos biológicos.

En general, y bajo un punto de vista biológico y atmosférico, el sistema redox de yodo puede considerarse como un "antioxidante catalítico" que requiere pequeñas dosis de yodo para reducir grandes cantidades de oxidantes como H2O2 u ozono.

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En química orgánica, las fáciles interconversiones entre los diferentes estados de oxidación del yodo han servido para desarrollar una gran cantidad de protocolos para transformaciones químicas de sustancias orgánicas, donde el yodo no se incorpora a los productos finales, y entre ellos predominan los procesos oxidativos. Además, Impulsados por los recientes avances en la determinación del papel de la química del yodo en los mecanismos de reacción, se han descrito en la literatura muchas metodologías novedosas basadas en la catálisis de yodo, tales como oxidaciones de grupos funcionales o reacciones de acoplamiento oxidativo. Actualmente, destacan los avances en las nuevas reacciones de acoplamiento oxidativo catalizadas con yodo como una alternativa más ecológica a la catálisis de metales de transición, a pesar de que el papel exacto de la catálisis de yodo todavía es bastante limitado.

En esta línea de investigación, nuestros esfuerzos se centran en una mejor comprensión de los fascinantes sistemas redox de yodo en diferentes entornos fisicoquímicos. Una característica relevante observada de estos sistemas redox ha sido la dinamicidad con la que transcurren las interconversiones entre as diferentes especies transitorias de yodo implicadas en dichos procesos, llevándonos a plantear el concepto de Sistemas Redox Dinámicos de Yodo (DIRS).

e. fig3
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Como consecuencia, la modulación del DIRS ha permitido el desarrollo de diferentes enfoques para lograr la funcionalización quimioselectiva de varios enlaces C–H empleando sulfonamidas como grupos directores, lo que nos ha permitido establecer el concepto "SHAT-MHAT-OX" (Simple Transferencia de átomo de hidrógeno -Múltiple Transferencia de Átomos de Hidrógeno-Oxidación).

e. fig4
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Investigador Responsable: Dr. Antonio J. Herrera González 

 

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