Acrilonitrilos conjugados: un simple quimiotipo con tripanocida actividad

La exploración del espacio químico en búsqueda de nuevas estructuras moleculares (quimiotipos) con potencial uso farmacológico sigue siendo un objetivo importante en el campo de la síntesis orgánica, y muy especialmente, en el campo del diseño y desarrollo de fármacos. Una respuesta práctica a esta demanda de quimiotipos nuevos consiste en la construcción de lo que se denominan quimiotecas, esto es, colecciones de moléculas disponibles para cribado en busca de quimiotipos con la bioactividad deseada.

En esta línea, el equipo liderado por los doctores García Tellado y Tejedor Aragón, del grupo de investigación Estructura, Diseño y Función Molecular del Instituto de Productos Naturales y Agrobiología (CSIC), en colaboración con el equipo del Instituto de Enfermedades Tropicales y Salud Pública de Canarias (ULL) liderado por los doctores Lorenzo-Morales y Piñero Barroso, han desarrollado un programa de investigación enfocado a la búsqueda de nuevos quimiotipos con actividad antiparásita. Con este objetivo, una quimioteca formada por 32 moléculas con estructura base de acrilonitrilo conjugado (ver figura) se ensayó contra el estado epimastigote del parásito Trypanosoma cruzi, responsable del mal de Chagas.

La quimioteca se sintetizó de manera rápida, eficiente y sostenible mediante transferencia catalizada por base del grupo nitrilo al alquino conjugado correspondiente. La quimioteca se ensayó en busca de actividad antiparásita, y en los parásitos tratados se evaluaron efectos fisiológicos característicos de los procesos apoptóticos tales como la condensación de cromatina, la variación del potencial de membrana mitocondrial, producción de ATP y permeabilidad de la membrana plasmática. De las 32 moléculas ensayadas, 11 fueron seleccionadas en base a su índice de selectividad, y 5 de ellas mostraron capacidad para provocar eventos fisiológicos relacionados con la muerte celular programada (ver figura). Este resultado permite asociar a estas moléculas actividad farmacológica como nuevos agentes tripanocidas. En la actualidad, solo existen dos fármacos disponibles contra la fase aguda de esta enfermedad y ambos presentan efectos secundarios importantes, requieren tratamientos largos y ya presentan resistencia.

Este trabajo ha sido publicado en la revista de acceso abierto Pharmaceuticals.

Carlos J. Bethencourt-Estrella, Samuel Delgado-Hernández, Atteneri López-Arencibia, Desirée San Nicolás-Hernández, Ines Sifaoui, David Tejedor, Fernando García-Tellado, Jacob Lorenzo-Morales and José E. Piñero. Acrylonitrile Derivatives against Trypanosoma cruzi: In Vitro Activity and Programmed Cell Death Study. Pharmaceuticals 2021, 14, 552.

Por Fernando García Tellado.

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