Acrilonitrilos conjugados: estructuras minimalistas con actividad leishmanicida

La Leishmaniosis es una de las enfermedades zoonóticas tropicales más devastadoras, con una incidencia estimada de alrededor de un millón de casos anuales nuevos. Se transmite a los humanos a través de la picadura de la hembra de una familia de insectos hematófagos (mosquitos), los flebótomos o moscas de la arena, que son infectados por el protozoo Leishmania y actúan como su vector biológico. La manifestación clínica más común de esta enfermedad es la Leishmaniosis cutánea que se exterioriza en forma de lesiones ulcerosas en las zonas expuestas del cuerpo, pudiendo dejar cicatrices de por vida. Desde el punto de vista farmacológico, los tratamientos al uso siguen siendo los mismos del siglo XX, con tiempos terapéuticos largos, efectividad limitada y alta toxicidad. Aunque los últimos años han sido testigos de un aumento de actividad en la búsqueda de terapias nuevas, la exploración sistemática de su espacio farmacológico y el descubrimiento de nuevos quimiotipos con potencial uso terapéutico siguen demandando esfuerzos colectivos para el desarrollo de una respuesta farmacológica realmente efectiva.

En esta línea de exploración y búsqueda, los equipos de investigación del Instituto de Productos Naturales y Agrobiología del CSIC (Dres. Tejedor Aragón y García Tellado, Dpto. Ciencias Moleculares, Grupo de investigación Estructura, Diseño y Función Molecular) y del Instituto de Enfermedades Tropicales y Salud Pública de Canarias (ULL) liderado por los doctores Lorenzo-Morales y Piñero Barroso, están desarrollando un proyecto colaborativo de investigación dirigido al descubrimiento de nuevos quimiotipos sintéticos con potencial uso terapéutico contra esta enfermedad. Fruto de este esfuerzo ha sido el descubrimiento de un nuevo quimiotipo basado en la unidad de acrilonitrilo (ver figura), una estructura molecular minimalista y de probada actividad frente a la enfermedad conocida como el mal de Chagas1. En este estudio, los autores describen una nueva anotación farmacológica para estos quimiotipos y reportan su potencial terapéutico como agentes leishmanicidas.

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Para este estudio, una quimioteca de 32 acrilonitrilos conjugados se ensayó in vitro frente a Leishmania amazonensis (ver figura). Tres miembros de la misma, Q20 (12.41), Q29 (11.2) y Q31 (11.56) mostraron mejor selectividad que la miltefosine (11.14; producto de estándar de referencia) frente promastigotes (forma que presenta el parásito en mosquitos y medios de cultivo) de estos parásitos. El estudio de sus mecanismos de acción mostró que los tres acrolinitrilos producen condensación de la cromatina, disminución del potencial de membrana mitocondrial, alteración de la permeabilidad plasmática y producción de especies reactivas de oxígeno. Todos estos eventos parecen indicar que estos acrilonitrilos inducen muerte celular programada. Los resultados de este estudio han sido publicados en Bioorganic Chemistry en modo de acceso abierto.

C. J. Bethencourt-Estrella, S. Delgado-Hernández, A. López-Arencibia, D. San Nicolás-Hernández, D. Tejedor, F. García-Tellado, J. Lorenzo-Morales, J. E. Piñero. In vitro activity and cell death mechanism induced by acrylonitrile derivatives against Leishmania amazonensis. Bioorganic Chemistry 2022, 124, 105872. DOI: 10.1016/j.bioorg.2022.105872.

 

1C. J. Bethencourt-Estrella, S. Delgado-Hernández, A. López-Arencibia, D. San Nicolás-Hernández, I. Sifaoui, D. Tejedor, F. García-Tellado, J.Lorenzo-Morales, J. E. Piñero. Acrylonitrile Derivatives against Trypanosoma cruzi: In Vitro Activity and Programmed Cell Death Study. Pharmaceuticals 2021, 14, 552.

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