Ciencias Moleculares

Reconocimiento Molecular y Química Supramolecular

Nuestro grupo de investigación ha iniciado una nueva línea de investigación en el centro, destinada a desarrollar nuevos receptores quirales de cationes y peptidomiméticos como modelos moleculares sencillos para el estudio y la comprensión de las interacciones no covalentes.

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Reconocimiento
Presentación

Estas interacciones no covalentes débiles son responsables de la unión entre receptor y sustrato, y del plegamiento de las moléculas orgánicas. Esto a su vez origina las diferentes funciones que presentan las moléculas biológicas.

El conocimiento y el alcance de estas interacciones no covalentes son esenciales para el desarrollo de diversas áreas del conocimiento, como la Biología, la Química, la Medicina, la Ciencia de los Materiales, etc.

Nuevos receptores Quirales de Cationes

Hace aproximadamente seis años iniciamos este proyecto de investigación y en la actualidad se ha consolidado como una nueva línea de investigación en nuestro instituto. Numerosos procesos biológicos y químicos se basan en el reconocimiento quiral, tales como: las interacciones enzima-sustrato, las respuestas inmunológicas, los mecanismos de acción de los fármacos, el almacenamiento y la recuperación de la información genética, y la catálisis asimétrica son algunos de los ejemplos más relevantes. Hay varios factores que intervienen en la enantiodiscriminación, sin embargo, es bien sabido que las interacciones no covalentes juegan un papel muy importante. Nosotros decidimos utilizar comomodelos los receptores quirales de cationes para establecer la importancia de las interacciones no covalentes en los procesos de discriminación quiral. Principales conformaciones de la unidad de cis-2-alquil-3-oxi-tetrahidropiranoEn nuestra primera aproximación, utilizamos el tetrahidropirano como unidad estructural para el diseño de los receptores. Estas unidades se encuentran ampliamente distribuidas en la naturaleza y han sido utilizados como módulos estructurales en varios ionóforos sintéticos. Desde un punto de vista de diseño molecular, estos módulos confieren rigidez conformacional al sistema, la cual determina en gran medida sus propiedades químico-físicas. Nosotros decidimos incorporar las unidades de tetrahidropiranos a través de las posiciones C-2 y C-3, en donde el oxígeno del tetrahidropirano participa en el reconocimiento de cationes en un plano distinto al que se encuentran el resto de los heteroátomos que actúan como ligandos. La estructura clave para el diseño de estos ionóforos es el 2-alquil-3-oxi-tetrahidropirano. Esta unidad estructural está ampliamente presente en las toxinas polietéricas de origen marino, generalmente en disposición trans

Fig.1
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Sin embargo, esta configuración genera un sistema prácticamente plano que podría no ser adecuado para el reconocimiento de cationes. En cambio, la configuración cis de dicha unidad estructural genera dos conformaciones preferentes: una con el grupo hidroxilo en C3 axial (Figura 1, conformación A), con los dos átomos de oxígeno dirigidos hacia la misma cara, y una segunda conformación con este grupo hidroxilo en disposición ecuatorial (Figura 1, conformación B), y con ambos átomos de oxígeno situados en caras opuestas del anillo. Únicamente la primera de estas dos conformaciones presenta la topografía adecuada para desarrollar el reconocimiento molecular de cationes. Una vez elegida la unidad quiral adecuada esta se incorporó en los receptores moleculares teniendo en cuenta que estos deben presentar los siguientes requisitos: 1) simetría C2; 2) de fácil preparación; 3) formados por grupos funcionales poco reactivos, como por ejemplo: éteres. Con estas directrices, diseñamos y sintetizamos la primera generación de receptores moleculares con simetría C2 para el reconocimiento de diferentes cationes. En la Figura 2 se indican la forma en que los módulos estructurales se ensamblaron para construir los receptores.

Fig.2
Fig.2

Estudios de reconocimiento con sales de amonio quirales demostraron una baja afinidad por los receptores con el diseño que se muestra en la Figura 2a.1,2,3 La segunda generación de receptores se sintetizó con vistas a optimizar el diseño original hacia la enantiodiscriminación. Esto se logró cambiando de posición el eje de simetría C2. Se consiguió así que algunos de los receptores mostrasen una gran discriminación quiral frente a sales de amonio.

1.- Carrillo, R.; Martín, V. S.; Martín, T. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5215 - 5219
2.- Carrillo, R.; Martín, V. S.; López, M.; Martín, T. Tetrahedron 2005, 61, 8177 - 8191
3.- Carrillo, R.; López-Rodríguez, M.; Martín, V. S.; Martín, T. CrystEngComm 2010, 12, 3676 - 3683
Cuantificación de las Interacciones No Covalentes

Utilizando el diseño de la segunda generación de receptores quirales de cationes, pudimos sintetizar varios receptores que presentan buenos niveles de discriminación quiral. Concretamente, el receptor que incorpora el 2,6-dicarbonilo-piridina como espaciador A y el oxibis(etanodiilo) como espaciador B (Figura 3), es capaz de ejercer discriminación quiral efectiva de sales de amonio, alcanzando valores de KR/KS > 30.

Fig.4
Fig.4

Las interacciones principales que produce el reconocimiento sustrato-receptor son los enlaces de hidrógenos y las interacciones ión-dipolo, aunque para ambos enantiómeros deberían ser de la misma magnitud. Son, por lo tanto, las interacciones secundarias las que van a producir el reconocimiento quiral. Un análisis estructural de los complejos nos permitió identificar una interacción CH-π enantioselectiva entre el receptor y el residuo aromático de la sal de amonio del D-triptófano. Esta es una de las interacciones no covalentes más débiles. Sin embargo, esta interacción es muy importante, ya que contribuye significativamente a la estabilidad global de algunas proteínas, al reconocimiento selectivo y a la afinidad entre proteínas y sustratos, y a la estereoselectividad en algunas reacciones orgánicas. Por lo tanto, la determinación de su fortaleza, así como de su alcance es muy importante. Sin embargo, la cuantificación de una interacción débil no suele ser una tarea fácil.

Fig.4
Fig.4

No obstante, pudimos realizar la cuantificación de la misma aplicando un ciclo de doble mutante químico utilizando un receptor parcialmente fluorado que nos permitió eliminar las interacción CH-π implicada en la enantiodiscriminación. De esta forma pudimos determinar que una simple interacción CH-π, muchas veces despreciada, era capaz de contribuir hasta en un 70 % en la discriminación quiral.1

1.- Carrillo, R.; López-Rodríguez, M.; Martín, V. S.; Martín, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7803 - 7808
Refuerzo del Reconocimiento Quiral

La cooperatividad es uno de los conceptos más fundamentales en el reconocimiento molecular y en los auto-ensamblajes supramoleculares. En él se explica cómo el comportamiento de un sistema en su conjunto es diferente de lo que se espera de cada una de las interacciones individuales aisladas. Este un fenómeno fundamental en el desarrollo y la regulación de las propiedades colectivas en los complejos químicos y en los sistemas biológicos. La cooperatividad se considera positiva si una interacción es favorecida por otra, y negativo si está desfavorecida. En las proteínas existe una cooperatividad positiva que surge del sinergismo entre las interacciones directas entre el receptor y el sustrato, y las interacciones internas del receptor, también llamadas interacciones primarias y secundarias, respectivamente.

Fig.5
Fig.5

Estas interacciones internas del receptor no están directamente involucradas en el reconocimiento del sustrato. No obstante estas afectan al espacio conformacional del receptor y pueden imponer las mismas restricciones conformacionales locales que las que presenta el complejo. Si este es el caso, entonces el costo entrópico desfavorable para generar el complejo, está compartido entre las interacciones primarias y secundarias, y por lo tanto, se estabiliza la complejación. A esta cooperatividad se le ha llamado refuerzo del reconocimiento molecular. Ambos conjuntos de interacciones cooperar positivamente y por lo tanto se refuerzan mutuamente. Sin embargo, hay sólo unos pocos precedentes publicados de refuerzo del reconocimiento molecular en sistemas sintéticos. Por otra parte, la quiralidad no ha sido tan si quiera considerada, a pesar de que está claro que el refuerzo puede ser enantioselectivo siempre que al menos una de las interacciones no covalentes primarias discrimine entre ambos enantiómeros del sustrato. En nuestro grupo hemos desarrollado un receptor sintético sencillo que muestra una cooperatividad positiva enantioselectiva entre las interacciones internas del receptor y la unión con el sustrato originando el refuerzo del reconocimiento quiral.1

1.- Carrillo, R.; Feher-Voelger, A.; Martín, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 10616 - 10620
Diseño y Síntesis de Péptido-Miméticos

El principal objetivo de los péptidos miméticos es imitar la estructura peptídica mediante modelos que tengan los grupos funcionales dispuestos espacialmente de forma controlada. Al poseer características semejantes a sus homólogos naturales, se han utilizado, para remplazar sustratos (peptídicos) de enzimas o proteínas, así como para interrumpir las interacciones entre proteínas. Las estrategias empleadas en el diseño de péptidos miméticos incluyen: la modificación de la cadena lateral del aminoácido, la introducción de impedimentos estéricos para fijar diferentes partes de la molécula, el desarrollo de plantillas que promuevan y/o estabilicen estructuras secundarias en oligómeros, el uso de andamios moleculares para dirigir los grupos de las cadenas laterales a una localización específica, y la modificación de la cadena peptídica. De todas estas estrategias, la que ha tenido más relevancia en el campo de los foldámeros es la modificación de la cadena peptídica, a través de la homologación de los aminoácidos. Estos se pueden clasificar de acuerdo a la distancia que existe entre los grupos amina y ácido carboxílico. Así, tenemos los α-, β-, γ-, δ- y ε-aminoácidos. Originariamente, el estudio de los aminoácidos como péptidos-miméticos se inicia con el análisis de los oligómeros formados por β-aminoácidos (homopéptido), y luego, se extendió a los γ- y los δ-aminoácidos. Posteriormente surgieron nuevas arquitecturas moleculares, obtenidas de la combinación de diferentes aminoácidos, a estos péptidos se les denominó péptidos híbridos o heteropéptidos. Sin embargo, se conoce muy poco acerca del comportamiento estructural de aminoácidos de mayor tamaño como serían los ε-aminoácidos. En nuestro grupo de investigación hemos iniciado el estudio de los ε-aminoácidos como unidades para la formación de péptido-miméticos, tanto homopéptidos como heteropéptidos. Inicialmente, centramos nuestro interés en los azucares-ε-aminoácidos(ε-SAA, Figura 4), estos contienen el esqueleto de un azúcar o un derivado de estas, y poseen a su vez un grupo amino y otro ácido. La unidad de azúcar en el amino ácido, introduce una plataforma multifuncional que le proporciona rigidez estructural, y que permite incorporar grupos funcionales en posiciones perfectamente definidas.

 

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