Ciencias Moleculares

Catálisis Metálica Sostenible

El grupo de investigación de Catálisis Metálica Sostenible está centrado en el desarrollo de nuevas metodologías de aplicación en la síntesis orgánica dentro del contexto de la catálisis sostenible. Se busca el desarrollo de nuevos procesos metodológicos dentro de un contexto químico más sostenible. Estas metodologías sintéticas son aplicadas en la síntesis de productos naturales, derivados o fragmentos de estos. Todos los productos generados, tanto en el desarrollo de nuevas metodologías como en síntesis de productos naturales, son sometidos a evaluación biológica en tiempo real.

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Presentacion
Presentación

En nuestro grupo hemos iniciado una línea de investigación dentro del Instituto de Productos Naturales y Agrobiología basada en la catálisis metálica sostenible. Se busca el desarrollo de nuevos procesos metodológicos dentro de un contexto químico más sostenible. Asimismo estas metodologías sintéticas son aplicadas en la síntesis de productos naturales, derivados o fragmentos de estos.

Todos los productos generados, tanto en el desarrollo de nuevas metodologías como en síntesis de productos naturales, son sometidos a evaluación biológica en tiempo real. Este proyecto se lleva a cabo junto con el grupo de investigación del profesor Víctor S. Martín del Instituto Universitario de Bio-Orgánica de la Universidad de La Laguna.

El grupo de investigación está centrado en el desarrollo de nuevas metodologías de aplicación en la síntesis orgánica dentro del contexto de la catálisis sostenible. Una de las posibilidades en este campo es la búsqueda de complejos, capaces de ejercer una acción catalítica, en los que el átomo metálico tenga una mayor disponibilidad, y que además sea medioambientalmente neutro.

Este es el campo de la catálisis metálica sostenible, y en él juegan un papel protagonista un grupo concreto de metales como son: calcio, magnesio, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, cinc y molibdeno. Las metodologías desarrolladas se usan en la síntesis de oxa- y azaciclos de diverso tamaño (desde anillos pequeños a anillos de tamaño medio). Posteriormente se aplica las metodologías desarrolladas tanto en la síntesis de productos naturales como análogos de estos con posible actividad biológica. Estos heterociclos se han conseguido utilizando la ciclación de Prins como reacción central y sales de Fe(III) como catalizador metálico sostenible.

El interés y uso de las sales de Fe(III) como catalizadores en química orgánica ha crecido exponencialmente en los últimos años. Ha existido una gran demanda de métodos químicamente más sostenibles y benignos con el medio ambiente. El uso de estas sales de Fe(III) se caracterizan por su bajo costo y el carácter poco contaminante.​

Síntesis de oxaciclos de seis miembros

En primer lugar se llevó a cabo la síntesis de tetrahidropiranos y dihidropiranos diferentemente sustituidos utilizando cantidades estequiométricas de hierro. Observamos que las sales de Fe(III) catalizan la clásica reacción de Prins, usando tanto alcoholes homoalílicos como tosilaminas homoalílicas.

Fig1
Fig1

Posteriormente estas condiciones fueron aplicadas con éxito usando alcoholes y tosil aminas homopropargílicas. El siguiente paso consistió en desarrollar una versión catalítica en hierro. Para esto combinamos cantidades subestequiométricas de sales de Fe(III) con haluros de trimetilsilano. Esto nos permitió aplicarlo con éxito en la construcción de oxa- y aza ciclos de seis miembros.

Asímismo se han llevado a cabo estudios mecanisticos y se ha propuesto un posible esquema mecanístico. También se han estudiado las actividades biológicas de los oxa- y azaciclos, lo que está permitiendo llevar a cabo un estudio de relación estructura actividad.

Fig.2
Fig.2

Síntesis de oxaciclos de cinco miembros

Se ha conseguido una excelente ciclación entre 2-hidroxi homoalil tosil amina y aldehidos en presencia de sales de hierro(III) para dar con muy buen rendimiento 3-alquil-1-tosil pirrolidinas.

Fig.3
Fig.3

El proceso se basa en la generación de un ión iminio Γ-insaturado, seguido de un reagrupamiento-[3,3]-sigmatrópico y por último ciclación de Mannich. Estudios DFT apoyan el mecanismo propuesto.

Síntesis de oxaciclos de siete miembros

La ciclación de prins entre alcoholes bis-homoalílicos y aldehídos catalizada por sales de Fe(III) ha mostrado una excelente selectividad en la formación de oxaciclos de siete miembros (oxepanos) cis-2,7-disustituidos.

Fig.4
Fig.4

Las sales de hierro (III) son capaces de catalizar este proceso con olefinas no activadas. Esta reacción nos permite un acceso directo a los oxepanos cis-2,7-disustituidos con excelentes rendimientos. Usando esta reacción como eje central, hemos llevado a cabo las síntesis más corta y eficiente del (+)-isolaurepano, demostrando de esta manera el valor de la metodología catalizando procesos con olefinas no activadas. Estamos trabajando en la aplicación de esta metodología en la síntesis total de productos naturales. Los estudios mecanísticos también se están llevando a cabo.

Programación química de receptores Toll tipo 4: Diseño, síntesis y estudios biológicos de vacunas contra el cáncer de próstata

El sistema inmunitario es un elemento primordial en la defensa del organismo contra infecciones microbianas, así como en el control y vigilancia de neoplasias malignas. Las células inmunitarias escanean diferentes tejidos con el objetivo de eliminar posibles células malignas antes de que estas se conviertan en tumorales. Las células inmunes están diseñadas para reconocer los elementos extraños y una vez reconocidos desatar la pertinente respuesta por parte del organismo. En este proceso juegan un papel importante los “Toll-like receptors” (TLR’s), que son los centinelas contenidos en los macrófagos (responsables de la fagocitación de elementos extraños), y por lo tanto los responsables de la activación de los mismos. Una vez fagocitado, los componentes químicos del desecho se exponen en la membrana para que a su vez sean digeridos por los linfocitos T, que a su vez, los llevan a los linfocitos B, que son los encargados de diseñar anticuerpos específicos para ese elemento extraño (ya digerido). Dentro de la familia de TLR’s, el TLR4 reconoce, entre otros, el lipopolisacárido (LPS) que esta expresado en la pared celular de las bacterias Gram negativas. Al reconocer el LPS los macrófagos se activan automáticamente dando lugar a la cascada de señales responsable de activar la totalidad del sistema inmune.

Fig.5
Fig.5

Recientemente, se ha descubierto que las mutaciones en los TLR4 son responsables (o están estrechamente relacionadas) con el riesgo de sufrir cáncer de próstata. El cáncer de próstata es uno de los canceres que con más frecuencia se diagnostica en los países occidentales. No obstante, su tratamiento implica el uso de sustancias altamente invasivas, y aunque inicialmente da lugar a resultados prometedores, los pacientes no tardan en volver a desarrollar la enfermedad de una manera más agresiva si cabe. Un importante avance en este campo ha sido la identificación de una proteína expresada en la superficie de las células cancerosas llamada PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen). El principal objetivo del proyecto es activar químicamente el TLR4, de tal manera que cuando detecte una célula cancerosa inmediatamente inicie el despertar, por así decir, del sistema inmune. De esta manera, diseñando una molécula bifuncional que en un lado porte un compuesto capaz de unirse al PSMA y en otro un activante del TLR4 (un agonista), se podría lograr la activación de los macrófagos requerida como detonante para el sistema inmune.Recientemente, se ha descubierto que las mutaciones en los TLR4 son responsables (o están estrechamente relacionadas) con el riesgo de sufrir cáncer de próstata. El cáncer de próstata es uno de los canceres que con más frecuencia se diagnostica en los países occidentales. No obstante, su tratamiento implica el uso de sustancias altamente invasivas, y aunque inicialmente da lugar a resultados prometedores, los pacientes no tardan en volver a desarrollar la enfermedad de una manera más agresiva si cabe. Un importante avance en este campo ha sido la identificación de una proteína expresada en la superficie de las células cancerosas llamada PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen).

El principal objetivo del proyecto es activar químicamente el TLR4, de tal manera que cuando detecte una célula cancerosa inmediatamente inicie el despertar, por así decir, del sistema inmune. De esta manera, diseñando una molécula bifuncional que en un lado porte un compuesto capaz de unirse al PSMA y en otro un activante del TLR4 (un agonista), se podría lograr la activación de los macrófagos requerida como detonante para el sistema inmune.

 

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Colaboraciones

Dr. I. Fernández
Departamento de Química Orgánica I, Facultad de Ciencias Químicas
Universidad Complutense de Madrid, 28040 Madrid (Spain)
E-mail: israel@quim.ucm.es


Dr. R. M. Carballo
Laboratorio de Química Farmacéutica, Facultad de Química
Universidad Autónoma de Yucatán, C/41, nº421x26 y 28
97150 Mérida, Yucatan (México)